Earl J. Hickey (Jason Lee) to kłamca, złodziej, pasożyt, którego boją się porządni ludzie i do sklepu wchodzą dopiero jak wyjdzie. Pewnego dnia kupuje los na loterii i wygrywa 100,000 dolarów. Pech chciał, że potrącony przez samochód gubi ów kupon, i ląduje w szpitalu. Odurzony środkami przeciwbólowymi i pod wpływem programu telewizyjnego "Carson Daly Show", który mówi o "karmie" dzięki której można w życiu osiągnąć sukces. Earl uświadamia sobie że jego życie jest parszywe. Jego żona Joy (Jaime Pressly) nie kocha go a dzieci nie są nawet jego. Postanawia odmienić swój los i żyć zgodnie z "Karmą". W szpitalu sporządza listę złych uczynków, dzięki której odkupi swoje grzechy. Tego, komu pomoże i uzyska wybaczenie, skreśla z listy. Po wyjściu ze szpitala i realizacji kilku dobrych uczynków okazuje się, że karma działa i odnajduje ów kupon na 100,000 dolarów. Pieniądze postanawia przeznaczyć na realizację listy i wraz z bratem Randym (Ethan Suplee) i pokojówką Cataliną (Nadine Velazquez) sukcesywnie realizują listę.

Doktor Gregory House ma kiepskie podejście do pacjentów. Najchętniej nie miałby go wcale - nie lubi rozmawiać z pacjentami i unika tego za wszelką cenę. Jest leniwy, brutalnie szczery, niegrzeczny i uzależniony od środków przeciwbólowych. Dr House jest równocześnie znakomitym, światowej klasy diagnostą. Jego niekonwencjonalne podejście, bezbłędny instynkt i potrzeba rozwiązywania najbardziej skomplikowanych zagadek medycznych sprawia, że skierowane do niego zostają przypadki, z którymi inni lekarze nie mogą sobie poradzić.
Do pomocy Dr House dobrał sobie grupę młodych lekarzy: neurologa Erica Foremana, immunologa Allison Cameron i internistę Roberta Chase'a, którym potrafi zlecic tak niekonwencjonalne zadania, jak nielegalne przeszukanie domu pacjenta.